مستقبلات الدوبامين

الفصام

في هذا الإطار، بينما هناك دلائل على أن منظومة الدوبامين تشترك في حدوث الفصام، إلا أن النظرية القائلة بأن النشاط المفرط لتوصيل الإشارة الدوباميني يحث المرض نظرية مثيرة للجدل. المنشطات، مثل الأمفيتامين والكوكايين تحرض تغييرات جذرية في إشارات الدوبامين؛ فالجرعات الكبيرة والاستخدام المطول يمكن ان يحفز أعراض تشبه الفصام. فضلًا عن ذلك، الكثير من العقاقير المضادة للذهان تستهدف مستقبلات الدوبامين، بخاصة مستقبلات D2.

النظام الكلوي

وفي هذا السياق، مستقبلات الدوبامين توجد على طول الكليون في الكلى مع نبيبات صغيرة قريبة من الخلايا الظهارية والتي تبين أعلى كثافة. في الجرذان فان مستقبلات - D1 توجد على الأجهزة المجاورة للكبيبة والنبيبات الكلوية بينما مستقبلات - D2 توجد على النبيبات الكلوية والكبيبات وخلف اطراف عقد الجهاز العصبي الودي وفي ذات منطقة الخلايا الكبيبية في القشرة الكظرية. ولذا فان الدوبامين يؤثر على إدرار البول وإفراز الصوديوم في البول بتأثيره على طريقة عمل الكلى.

مستقبلات الدوبامين في المرض

علاوةً على ذلك، يتضمن الاختلال الوظيفي للناقلات العصبية التي تعمل على الدوبامين في الجهاز العصبي المركزي مجموعة متنوعة من الاضطرابات العصبية والنفسية، بما في ذلك الرهاب الاجتماعي ، ومتلازمة توريت ، ومرض باركنسون، والفصام متلازمة الذهان الخبيثة, قصور الانتباه وفرط الحركة ، وإدمان المخدرات والكحول.

قصور الانتباه وفرط الحركة

كذلك، وقد ثبط أليل D4.7 التعبير الجيني بالمقارنة مع المتغيرات الأخرى.

ومن ناحية أخرى، و على مدى سنوات عديدة تم الاعتراف بمستقبلات الدوبامين باعتبارها مسببات هامة لقصور الانتباه وفرط الحركة ADHD. ان العقاقير المستعملة لعلاج اعاقة ADHD، بما في ذلك ميثيل فينيدات والأمفيتامين، لها آثار هامة على إشارات الدوبامين في الدماغ. وقد تضمنت دراسات الجمعيات مختصة عدة جينات ضمن مسارات إشارات الدوبامين ؛ وبصفة خاصة كان D4.7 وهو البديل ل D4 يظهر على الدوام ليكون أكثر تكررا في المرضى الذين يعانون من اعاقة ADHD. مرضى اعاقة ADHD مع الأليل 4,7 يميلون ليكون ادائهم الإدراكي أفضل ونتائجهم أفضل على المدى البعيد مقارنة مع المرضى دون الاليل 4,7، مما يوحي بأن الاليل يرتبط مع شكل أكثر اعتدالا لاعاقة ADHD.

ارتفاع ضغط الدم الجيني

من جانب آخر، يمكن لطفرات مستقبلات الدوبامين ان تسبب ارتفاع ضغط الدم الجيني لدى البشر. وهذا يمكن أن يحدث في النماذج الحيوانية والبشر مع خلل في نشاط مستقبلات الدوبامين، لا سيما D1.

الأنواع الفرعية لمستقبلات الدوبامين

وفي السياق ذاته، مستقبلات D1 و D5 هي أعضاء في شبه عائلة D1 لمستقبلات الدوبامين، في حين أن مستقبلات D2 و D3 و D4 هي أعضاء في شبه عائلة D2. وهناك كذلك بعض الدلائل التي تشير إلى وجود محتمل لمستقبلات الدوبامين D6 و D7، ولكن لم يتم تحديد هذه المستقبلات بصورة قاطعة.

ومن جهة أخرى، على المستوى العالمي، فان مستقبلات D1 لها اصطلاحات واسعة النطاق خلال الدماغ. وعلاوة على ذلك، تم العثور على أنواع فرعية من مستقبلات D1-2 على المستويات من 10-100 مرة من الأنواع الفرعية لمستقبلات D3-5.

من جانب آخر، هناك على الأقل خمسة أنواع فرعية من مستقبلات الدوبامين وهي D1 و D2 و D3 وD4 و D5.

تنظيم الدوبامين

وفي هذا السياق، في دراسة مقارنة للكوكايين اظهرت ان زيادة ضبط (زيادة أعداد) الكوكايين في مستقبلات D3 في النواة المتكئة، قد يسهم في سلوك السعي لتعاطي المخدرات.

وعلى صعيد آخر، هالوبيريدول، وبعض مضادات الذهان الأخرى، قد اظهرت زيادة نشاط مستقبلات D2. هالوبيريدول تستحث الأنشطة لتصل إلى 98 ٪ أعلى من خط الأساس في ما يقرب من فترة اسبوعين، ولكنها اسفرت عن أعراض جانبية كبيرة في خلل الحركة. دراسة أخرى أظهرت انه في الكائنات الحية، تزيد مستقبلات الدوبامين 2 على وجه التقريب 90بنسبة ٪ بعد العلاج المضاد للذهان.

وفي السياق ذاته، تكون مستقبلات الدوبامين في حالة مستقرة عادة، ولكن الازدياد أو النقصان الحاد (و أحيانا لفترات طويلة) في مستويات الدوبامين (بصورة رئيسية عن طريق المنشطات أو مضادات الذهان) يمكن أن تؤدي إلى تقليل ضبط (تقليل أعداد) أو زيادة ضبط (زيادة أعداد) مستقبلات الدوبامين. مع المنشطات، يرتيط تقليل الضبط عادة مع فقدان الرغبة في الأنشطة الممتعة، وتقصير مدى الانتباه، وسلوكيات السعي لتعاطي المخدرات. اما مع مضادات الذهان، فان زيادة الضبط يمكن ان تؤدي إلى خلل الحركة المتأخر (العضلات الجيدة، مثل الوجه، الاختلاج اللا ارادي)، أو خلل الحركة العادي فقط (نفسه ولكنه مؤقت فقط).

• انظر كذلك
• مستقبلات جابا
• مستقبل أشباه الأفيونيات

ومن جهة أخرى، توجد تقارير مختلفة في سوء استعمال المنشطات، والتنظيم الأعلى / الأسفل. فطبقا لإحدى الدراسات، فان الكوكايين والهيروين والمنشطات، والكحول، والنيكوتين تسبب جميعها نقصانا في كمية مستقبلات الدوبامين 2. وهذا الاقتران قد تم ربطه مع إدمان المواد الغذائية، لأن قلة توافر مستقبلات الدوبامين موجودة في الأشخاص الأكثر استهلاكا للمواد الغذائية. مقالة الأخبار الأخيرة بين ملخص دراسة بركهافن المخبرية الوطنية في وزارة الطاقة الأمريكية أن زيادة مستقبلات الدوبامين مع المعالجات الوراثية يؤدي إلى انخفاض في استهلاك الكوكايين بنسبة تصل إلى 75 ٪، ولكنها دامت لمدة ستة أيام فقط.

شبه عائلة -D2

وفي هذا الصدد، يتم ترميز D4 بواسطة جين مستقبل الدوبامين D4. جينات مستقبلات D4 تعرض أشكال متعددة تختلف في عدد ظهورها متغيرة ومكررة جنبا إلى جنب ضمن سلسلة ترميز إكسون 3. بعض هذه الأليلات المقترنة مع زيادة معدل انتشار أمراض معينة. مثلًا، الأليلات D4.7 انشأت جمعيتها مع اضطراب قصور الانتباه وفرط الحركة.

دور مستقبلات الدوبامين في نظام الجهاز العصبي المركزي

من جانب آخر، يتم ترميز D1 من قبل جين مستقبل الدوبامين D1، والذي يوجد منه نوعان : D2Sh (قصيرة) وD2Lh (طويلة) :

كذلك، يقترن تنشيط مستقبلات شبه عائلة D2 مع بروتين ج Gαi، والذي يثبط بشكل مباشر تشكيل حلقي أدينوزين أحادي الفوسفات cAMP عن طريق تثبيط انزيم محلقة الأدينيلات.

من جانب آخر، نموذج D2Lh قد يعمل بمثابة مستقبلات تقليدية لما بعد التشابك العصبي، أي نقل المعلومات (اما بطريقة استثارية أو بطريقة مثبطة) إلا إذا منعت من قبل مستقبلات مضادة أو محرضات اصطناعية جزئية.

ومن ناحية أخرى، مستقبلات الدوبامين تتحكم بالإشارات العصبية التي تنظم الكثير من السلوكيات المهمة، من قبيل الذاكرة العاملة المكانية. وعلى الرغم من أن مستقبلات الدوبامين تتوزع بشكل واسع في الدماغ، إلا أن مناطق مختلفة لها مستقبلات مختلفة في كثافة أنواعها مما يعكس افتراضا أدوارا وظيفية مختلفة.

من جهة ثانية، يتم ترميز D3 من قبل جين مستقبل الدوبامين D3. ويلاحظ الاصطلاح الأعلى من مستقبلات الدوبامين D3 في جزر كاليخا والنواة المتكئة.

من جانب آخر، نموذج D2Sh هو يقع ما قبل التشابك، وله وظائف تغييرية (بمعنى ان المستقبلات التلقائية، التي تنظم الناقلات العصبية بواسطة آليات التغذية المرتجعة، تؤثر على تجميع وتخزين وإطلاق الدوبامين في الشق المشبكي).

مستقبلات الدوبامين لغير الجهاز العصبي المركزي

نظام القلب والرئتين

من جهة ثانية، وقد تم تحديد مستقبلات D4 في الأذينين في قلوب الجرذان وقلوب البشر. زيادات الدوبامين تؤدي إلى انقباض عضلة القلب والنتاج القلبي، من دون تغيير معدل ضربات القلب عن طريق إشارات عبر مستقبلات الدوبامين.

كذلك، في البشر، يوضح الشريان الرئوي D1، D2، D4 و D5 وأنواع فرعية من المستقبلات، والتي تؤثر في الدم عن طريق الدوبامين وتوسع الاوعية. اما في الجرذان فان مستقبلات - D1 موجودة حول العضلات الملساء في الأوعية الدموية في أغلب الأعضاء الرئيسية.

الترفيه بتعاطي المخدرات واساءة الاستخدام

ومن جهة أخرى، الدوبامين هو ناقل عصبي أساسي يشارك في مسارات الإثابة في الدماغ. وهكذا، فالعقاقير التي تزيد إشارات الدوبامين تنتج تأثيرات بهيجة. الكثير من العقاقير الترفيهية مثل الأمفيتامينات تغير الأداء الوظيفي لنقل الدوبامين (DAT)، والبروتينات المسؤولة عن إزالة الدوبامين من المشبك العصبي. عندما يتم حظر نشاط DAT، فان كيمياء الأعصاب تتدفق مع الدوبامين وتزيد إشارات الدوبامين. عند حدوث ذلك، لا سيما في النواة المتكئة تزداد إشارات مستقبلات D1 و D2 مما يقوم بالوساطة في «مكافأة» التحفيز لاستهلاك المخدرات.

شبه عائلة-D1

يتم ترميز D5 من قبل جين مستقبل الدوبامين D5.

كذلك، يقترن تنشيط مستقبلات شبه عائلة D1 مع بروتين ج Gαs، الذي ينشط فيما بعد إنزيم محلقة الأدينيلات، وبزيادة التركيز داخل الخلايا لنظام المرسال الثاني لمركب حلقي أدينوزين أحادي الفوسفات cAMP.

يتم ترميز D1 من قبل جين مستقبل الدوبامين D1.