سورالين

الاستخدامات

وفي السياق ذاته، من الاستخدامات المهمة للسورالين هو العلاج بالـ PUVA لمشاكل الجلد مثل الصدفية، وبدرجة أقل، الإكزيما والبهاق. يستفيد هذا من امتصاص السورالين العالي لـ الأشعة فوق البنفسجية. يُطبق السورالين أولاً لحساسية الجلد، ثم تسلط أشعة UVA للتعامل مع الحالة. تُستعمل السورالينات كذلك في فصادة الضوء، حيث تخلط مع الكريات البيضاء المستخرجة قبل تسليط الأشعة فوق البنفسجية.

ومن ناحية أخرى، السورالين هو مُطَفِّر، ويُستعمل لهذا الغرض في بحث الأحياء الجزيئية. يتدخل السورالين بين القواعد النيتروجينية للـ DNA، وعند التعرض للأشعة فوق البنفسجية (UVA)، يمكنه تكوين مستجلبات أحادية وروابط تشابكية تساهمية بين السلاسل (ICL) مع الثايمين، وتحديدًا عند مواقع 5'-TpA في الجينوم، مما يحفز الموت البرمجي للخلية. يُمكن استخدام علاج السورالين مع الأشعة فوق البنفسجية A (PUVA) لعلاج اضطرابات الجلد التكاثرية مثل الصدفية وأنواع معينة من سرطان الجلد.

إضافةً إلى ذلك، على الرغم من الخصائص المسرطنة ضوئيًا للسورالين، فقد استُخدم كـ منشط للتسمير في واقيات الشمس حتى عام 1996. تُستعمل السورالينات في مسرعات التسمير، لأن السورالين يزيد من حساسِية الجلد للضوء. عانى بعض المرضى من فقدان شديد للجلد بعد الحمامات الشمسية باستخدام منشطات التسمير المحتوية على السورالين. يعاني المرضى ذوو البشرة الفاتحة أربعة أضعاف من الخصائص المسببة للورم الميلانيني للسورالينات مقارنة بذوي البشرة الداكنة. تشمل الآثار الجانبية قصيرة المدى للسورالينات الغثيان، والقيء، والحمامى، والحكة، وجفاف الجلد، وألم الجلد بسبب التلف السام للضوء في الأعصاب الجلدية، والأورام الخبيثة الجلدية والتناسلية.

في هذا الإطار، من الاستخدامات الإضافية للسورالينات المحسّنة تعطيل العوامل الممرضة في منتجات الدم. طُوِّر هيدروكلوريد الأموتوسالين (الأمينو-سورالين الاصطناعي) لتعطيل العوامل الممرضة المعدية (البكتيريا، الفيروسات، الأوليات) في مكونات الدم من الصفائح الدموية والبلازما المحضرة لدعم نقل الدم للمرضى. قبل الاستخدام السريري، أُختِبرت الصفائح الدموية المعالجة بالأموتوسالين ووُجد أنها غير مسرطنة باستخدام نموذج الفأر الضربي p53 المعتمد. تُستعمل هذه التقنية في الوقت الحالي بشكل روتيني في مراكز دم أوروبية معينة وأُقِرَّت مؤخرًا في الولايات المتحدة.

تحليل بنية الأحماض النووية

من جانب آخر، يمكن للسورالينات ربط اللولب المزدوج للأحماض النووية عكوسياً، وبالتالي استُخدمت على نطاق واسع لتحليل التفاعلات والبُنى لكل من الـ DNA والـ RNA.

المصادر النباتية

علاوةً على ذلك، ربما يكون التين الشائع (Ficus carica) أغنى مصادر السورالين. كما توجد بكميات صغيرة في خلة بلدية (البيسناغا)، وجزر أبيض (المزر)، وبقدونس (البقدونس)، وكاشم زفتي (الكاشم)، وشمر شائع (الثمار، أي بذور الشمر)، وجزر شائع (الجزر)، والصالحة الشائعة (الابشي)، وكرفس (الكرفس)، وزيت البرغموت (البيرغابتين، البيرغاموتين).

الاصطناع الحيوي

في هذا الإطار، ينشأ السورالين من الكومارينات في مسار الشيكيمات؛ ويُعرض اصطناعه الحيوي في الشكل أدناه. تتنشط الحلقة العطرية في 6 عند المواقع المجاورة لمجموعة الهيدروكسيل، وتُألكل بواسطة 5، وهو عامل ألكلة. ثم تخضع مجموعة ثنائي ميثيل الأليل في 7 للتحلق مع مجموعة الفينول لإعطاء 8. يُحفز هذا التحول بواسطة مونوأكسجيناز17 المعتمد على السيتوكروم P-450 (سورالين 5-مونوأكسجيناز)، والعوامل المساعدة (NADPH) والأكسجين الجزيئي.

وعلى صعيد آخر، يُعرض المسار الاصطناعي الحيوي الذي يتشكل فيه السورالين في الشكل أدناه. ثم يقوم إنزيم مونوأكسجيناز ثاني معتمد على P-450 (سورالين سنثاز) بشطر 10 (في شكل 11) من 8 لإعطاء 1. لا يتضمن هذا المسار أي مركب وسيط مهدرج، ويفترض أن الشطر يبدأ بـ تفاعل جذري.

الكيمياء

ومن جهة أخرى، استُخدمت عدة طرق فيزيائية كيميائية لاشتقاق ثوابت الربط لتفاعلات السورالين مع الـ DNA. كلاسيكيًا، يـُفصل حجرتان من السورالين ومحلول DNA المنظم بواسطة غشاء شبه منفذ؛ وترتبط أُلفة السورالين للـ DNA مباشرة بتركيز السورالين في حجرة الـ DNA بعد الوصول إلى التوازن. الذوبانية في الماء مهمة لسببين: الحرائك الدوائية المتعلقة بذوبانية الدواء في الدم وتستلزم استخدام المذيبات العضوية (مثل ثنائي ميثيل السلفوكسيد (DMSO)). يمكن كذلك تنشيط السورالينات عن طريق الإشعاع بضوء UV ذي الطول الموجي الطويل. بينما يُعد نطاق UVA هو المعيار السريري، فإن البحوث تظهر أن UVB أكثر كفاءة في تشكيل النواتج الإضافية الضوئية مما يشير إلى أن استخدامه قد يؤدي إلى كفاءة أعلى وأوقات علاج أقصر.

علاوةً على ذلك، ركزت الابحاث حول السورالين تاريخيًا على التفاعلات مع DNA و RNA (خاصة تشكيل الـ ICL). ومع ذلك، فقد أُثبت كذلك أن السورالين يغلق إشارات مستقبل ErbB2 الذي يـُعبر عنه بشكل زائد في أنواع معينة من سرطانات الثدي العدوانية. يظهر مشتق اصطناعي من البيرغابتين، وهو 5-(4-فينوكسي بيوتوكسي) سورالين، أملًا كمثبط للمناعة عن طريق تثبيط قناة كاليوم محددة. تمنع بنيته الإقحام داخل الـ DNA، وينتج الأكسجين الأحادي بضعف شديد، مما يقلل إلى حدّ كبير من السُمية والتحفيز غير المرغوب فيهما في الحي. وهذا له آثار على علاج الكثير من أمراض المناعة الذاتية (مثل التصلب المتعدد، والسكري من النوع 1، والتهاب المفاصل الروماتويدي). بينما يُعد تعديل سطح الخلية وحظر القنوات الأيونية آليتي عمل مكتشفتين حديثًا، إلا أنه لا يزال هناك الكثير من البحوث التي يتعين القيام بها.

علاوةً على ذلك، يتدخل السورالين في اللولب المزدوج للـ DNA حيث يكون موقعه مثاليًا لتشكيل ناتج إضافة واحد أو أكثر مع قواعد البيريميدين المجاورة، ويفضل الثايمين، عند الاستثارة بفوتون من الأشعة فوق البنفسجية.

في هذا الإطار، المواقع النشطة كيميائيًا ضوئيًا في السورالينات هي الروابط المزدوجة بين الكربون والكربون الشبيهة بالألكينات في حلقة الفوران (الحلقة الخماسية) وحلقة البيرون (الحلقة السداسية). عند التدخل بشكل مناسب بجوار قاعدة البيريميدين، يمكن لتفاعل الإضافة الحلقية الضوئية رباعي المراكز أن يؤدي إلى تشكيل أحد ناتجي الإضافة الأحاديين من نمط السيكلوبوتيل. عادةً، تتشكل نواتج الإضافة الأحادية من جانب الفوران بنسبة أعلى. يمكن لمستجلب الفوران الأحادي أن يمتص فوتونًا ثانيًا من UVA مما يؤدي إلى إضافة حلقية ضوئية ثانية رباعية المراكز عند طرف البيرون للمزيء وبالتالي تشكيل مستجلب ثنائي أو رابطة تشابكية cross-link. لا تمتص نواتج الإضافة الأحادية للبيرون في نطاق UVA وبالتالي لا يمكنها تشكيل روابط تشابكية مع التعرض الإضافي لـ UVA.

علاوةً على ذلك، سمة أخرى مهمة لهذه الفئة من المركبات هي قدرتها على توليد أكسجين أحادي، على الرغم من أن هذه العملية تنافس مباشرة تشكيل ناتج الإضافة وقد تكون مسارًا بديلاً لتبديد الطاقة في حالة الاستثارة.

البنية

وعلى صعيد آخر، يمكن اعتبار أغلب الفورانوكومارينات كمشتقات إما للسورالين أو الأنجيليسين. غالبًا ما يُشار إلى السورالين ومشتقاته باسم الفورانوكومارينات الخطية، وسميت بذلك لأنها تظهر بنية كيميائية خطية. تشمل الفورانوكومارينات الخطية المهمة الزانثوتوكسين (ويسمى كذلك الميثوكسالين)، والبيرغابتين، والإمبراتورين، والنوداكينيتين.

من جانب آخر، استُنتجت بنية السورالين في الأصل من خلال تحديد نواتج تفاعلات تحلله. ويظهر التفاعلات العادية لـ لاكتون الكومارين، مثل فتح الحلقة بواسطة قلوي لإعطاء مشتق حمض الكومارينيك أو حمض الكوماريك. يسبب برمنغنات البوتاسيوم أكسدة حلقة الفوران، بينما تنتج طرق الأكسدة الأخرى حمض الفوران-2،3-ثنائي الكربوكسيليك.

الاصطناع الكيميائي

في هذا الإطار، من الصعب اصطناع السورالين لأن الأومبيليفيرون يخضع لـ استبدال في الموقع 8 بدلاً من الموقع 6 المطلوب. يتفاعل البنزوفوران تفضيليًا في حلقة الفوران بدلاً من حلقة البنزين. ومع ذلك، فإن المشتق 7-هيدروكسي لـ 2,3-ثنائي هيدروبنزوفوران (ويسمى كذلك الكوماران) يخضع للاستبدال في الموقع 6 المطلوب مما يسمح بالاصطناع التالي لنظام الكومارين عبر تفاعل غاترمان-كوخ يليه تكثيف بيركن باستخدام بلاماء حمض الخليك. ثم يكتمل الاصطناع عن طريق نزع الهيدروجين من الحلقة خماسية الأضلاع لإنتاج حلقة الفوران.

إصلاح نواتج إضافة السورالين مع الـ DNA

في هذا الإطار، تستعين إحدى العمليات غير الدقيقة لإصلاح الروابط التشابكية للسورالين بـ بوليميراز الـ DNA لملء الفجوة المتكونة في الشريط ذي الشقين. هذه العملية غير دقيقة لأن الشريط المكمل غير المشقوق لا يزال يحتفظ بجزء من الرابطة التشابكية وبالتالي لا يمكنه العمل كقالب كافٍ لاصطناع إصلاح دقيق. قد يسبب الاصطناع الإصلاحي غير الدقيق طفرة. قد تسبب نواتج إضافة السورالين الأحادية في شريط DNA القالب كذلك تجاوز تضاعف غير دقيق (التخلق عبر الآفة) والذي قد يؤدي إلى طفرة. في العاثية T4، وُجد أن الزيادة في الطفرات الملاحظة بعد علاج PUVA تعكس التخلق عبر الآفة بواسطة بوليميراز الـ DNA للنمط البري، وربما يرجع ذلك إلى قدرة تدقيق غير كاملة.

من جهة ثانية، العملية الدقيقة لإصلاح الروابط التشابكية هي الإصلاح بـ التأشيب المتماثل (HRR). ويتضمن ذلك استبدال المعلومات التالفة باستخدام المعلومات السليمة من كروموسوم متماثل آخر في نفس الخلية. الخلايا من نوع أشرقية القولون التي تفتقر إلى HRR شديدة الحساسية لـ PUVA مقارنة بالخلايا النمطية البرية. يبدو أن HRR كفء. في أشرقية القولون، وعلى الرغم من أن رابطة تشابكية واحدة أو اثنتين غير مصلحتين كافيتان لتعطيل الخلية، يمكن للخلية من النمط البري إصلاح وبالتالي التعافي من 53 إلى 71 رابطة تشابكية للسورالين. في خميرة سلكة الجعة (Saccharomyces cerevisiae) يُعد HRR مسارًا رئيسيًا لإزالة الروابط التشابكية للسورالين بدقة. في الخميرة من النمط البري، تُعتبر أحداث التأشيب المرتبطة بـ إزالة الروابط التشابكية بواسطة HRR أحداث تحول جيني غير عبورية غالبًا. كما يبدو أن الروابط التشابكية للسورالين في DNA الفيروسات تُزال بوساطة عملية إصلاح تأشيبي كما يحدث في الخلايا المصابة بـ فيروس SV40، وفي الخلايا المصابة بـ فيروس القوباء البسيط.

من جانب آخر، ينتج علاج PUVA كلاً من الروابط التشابكية بين السلاسل (ICLs) ونواتج الإضافة الأحادية في الـ DNA. تُعد الروابط التشابكية ICLs التي يدخلها السورالين شديدة السمية الجينية للخلايا التي تتضاعف بنشاط. يعيق الربط التساهمي تقدم شوكة التضاعف. وبالتالي، فإن فك رابطة ICL مطلوب قبل أن يستأنف التضاعف. تتضمن الخطوات الأولى في الإصلاح عادةً شقوقًا في شريط أبوي واحد على كلا جانبي الرابطة التشابكية. لاحقًا، يمكن أن يحدث إصلاح الآفة بواسطة عملية دقيقة أو غير دقيقة.