أزامولين

الكيمياء

وفي السياق ذاته، يُسمّى أزامولين كيميائيًا «14-أو-أمينو تريازوليل ثيوأسيتيل ثنائي هيدرو موتيلين»، أي إنه ثنائي هيدرو موتيلين مستبدَل في الموضع 14 بمجموعة ثيوأسيتيل مرتبطة بحلقة تريازوليل تحمل مجموعة أمينو. ويُشتق من الهيكل ثنائي التربين الحلقي الكبير لـالبليوروموتيلين باستبدال مجموعة هيدروكسي الأسيتات بمجموعة أسيتات مرتبطة بحلقة أمينو تريازول عبر رابطة ثيوإيثر، كما حُوّلت مجموعة الإيثينيل في الموضع 6 إلى إيثيل.

التطوير والحالة

• انظر كذلك
• سيتوكروم 3A4
• سيتوكروم 3A5
• بليوروموتيلين
• السيتوكروم P450
• كيتوكونازول

كذلك، وصفت إحدى الدراسات أزامولين بأنه مشتق من بليوروموتيلين فشل في المرحلة الأولى من التجارب السريرية بسبب ضعف التوافر الحيوي. ولم يُطوَّر ليصبح دواءً علاجيًا معتادًا، وإنما بقي أداة بحثية.

البنية ثلاثية الأبعاد

وفي هذا الصدد، حُدّدت بنية سيتوكروم 3A4 المرتبط بأزامولين بالبلورات بالأشعة السينية (رمز بنك بيانات البروتين: 6OOA) وفيها جزيء أزامولين واحد في الموقع الفعّال. أما مع سيتوكروم 3A5 (رمز بنك بيانات البروتين: 7SV2) فقد ارتبط جزيئان من أزامولين متراصّان بوضع معاكس في الاتجاه داخل الموقع الفعّال، مما يدل على ارتباط تعاوني متماثل يختلف عن سيتوكروم 3A4. ولم يُلاحظ هذا التعاون مع مضادات بليوروموتيلين الأخرى (تيامولين وريتابامولين ولِفامولين) لأنها أكبر حجمًا.

آلية التثبيط

في هذا الإطار، أظهرت دراسة ستريسر وزملائه (2004) أن أزامولين يرتبط بإنزيم سيتوكروم 3A4 ارتباطًا من النمط الأول بثابت تفكك طيفي قدره 3.5 ميكرومول/لتر، بينما لم يُلاحظ أي تفاعل مع سيتوكروم 2D6. وتشير الدراسة إلى أن تثبيطه يتصف بخصائص التثبيط المعتمد على الآلية، وأنه غير عكوس، وإن ذُكر أن الأمر يحتاج دراسات إضافية.

من جهة ثانية، وتصف مراجعة لاحقة أزامولين بأنه مثبط تنافسي ومعتمد على الآلية لإنزيم سيتوكروم 3A4 بقيم IC50 تتراوح بين 0.03 و0.24 ميكرومول/لتر في الميكروسومات وفي الإنزيم المؤتلف. ومع ذلك فإن آلية التعطيل المعتمد على الزمن ما تزال غير مفهومة بالكامل.

الانتقائية

علاوةً على ذلك، اختبرت دراسة 2004 فاعلية تثبيط أزامولين على 18 إنزيمًا من السيتوكروم P450 باستخدام ميكروسومات الكبد البشرية أو ميكروسومات خلايا الحشرات المعبّرة عن إنزيمات منفردة، وخلصت إلى أنه أداة كيميائية جديدة مهمة لتحديد مساهمة سيتوكروم 3A في استقلاب الأجنبيات الحيوية. وكانت قيمة IC50 مع سيتوكروم 3A4 المؤتلف أقل بنحو 15 ضعفًا مما هي مع سيتوكروم 3A5 وبنحو 13 ضعفًا مما هي مع سيتوكروم 3A7، أي أن الانتقائية لسيتوكروم 3A4 أعلى منها لنظيريه.

كذلك، ويوصى باستخدام أزامولين في دراسات النمط التفاعلي بدلًا من كيتوكونازول الأقل انتقائية.

الاستخدامات البحثية

ومن جهة أخرى، يُستعمل أزامولين مثبطًا كيميائيًا في دراسات التفاعلات الدوائية والحركية الدوائية لتقدير مساهمة سيتوكروم 3A4/5 في استقلاب المركبات الجديدة أثناء تطوير الأدوية. وقد نُشرت دراسة عام 2020 بعنوان «تطبيق أزامولين لتحديد مساهمة سيتوكروم 3A4/5 في التصفية الاستقلابية للدواء باستخدام الخلايا الكبدية البشرية».